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Directrices unificadas de la OMS sobre el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente / Estrategia Fin de la TB

10-01-2020

10 de enero de 2020

Publicamos en ALAT este documento OMS, de muy reciente aparici贸n, referido al tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente, que agradecemos descargar y compartir con sus colegas.


Cambios importantes en el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente

Antecedentes

La tuberculosis (TB) sigue siendo una amenaza para la salud p煤blica mundial y es la principal causa de muerte por enfermedades infecciosas a nivel mundial. En el 2018, unos 10 millones de personas contrajeron tuberculosis y 1,5 millones murieron a consecuencia de la enfermedad.1 Se estima que cada a帽o surgen cerca de 500 000 nuevos casos de tuberculosis multirresistente (TB-MDR)2 y tuberculosis resistente a la rifampicina (TB-RR), pero los pa铆ses notificaron haber tratado solo a uno de cada tres casos en el 2018.

Los notables avances en la disponibilidad de mejores medios de diagn贸stico y medicamentos m谩s eficaces en los 煤ltimos a帽os han llevado a una detecci贸n m谩s temprana y a tasas de 茅xito mayores en los pacientes con TB-MDR y TB-RR en varios pa铆ses. Sin embargo, estos logros no se han repetido a nivel mundial, y la tasa general de 茅xito del tratamiento informada en el 2018 alcanz贸 apenas el 56% en los pacientes con TB-MDR y TB-RR, y el 39% en los pacientes con tuberculosis extensamente resistente (TB-XDR).3

Una de las principales responsabilidades de la Organizaci贸n Mundial de la Salud (OMS) consiste en proporcionar directrices basadas en la evidencia a los Estados Miembros y otros interesados directos para fundamentar la prestaci贸n de los servicios de salud p煤blica. A fin de apoyar a los pa铆ses en su respuesta ante los desaf铆os que plantean la TB en general y la TB farmacorresistente, el programa de la OMS para el control mundial de la tuberculosis emite regularmente directrices basadas en la evidencia, usando el marco anal铆tico internacional聽GRADE4 (clasificaci贸n de la valoraci贸n, elaboraci贸n y evaluaci贸n de las recomendaciones) para evaluar la evidencia.

Las directrices m谩s recientes de la OMS para el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente basadas en la evidencia se dieron a conocer en diciembre del 2018 y se incorporaron en el documento聽Directrices unificadas聽de la OMS sobre el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente, publicado en ingl茅s en marzo del 2019. M谩s adelante, la OMS tuvo acceso a nueva evidencia sobre el tratamiento de la TB-MDR, la TB-RR y la TB-XDR proporcionada por los programas nacionales, los investigadores y los asociados t茅cnicos, y tambi茅n obtenida mediante una聽convocatoria para la presentaci贸n de datos聽emitida por la OMS en agosto del 2019. Los nuevos datos relativos a los pacientes que recibieron esquemas contra la TB-MDR m谩s largos (de 18 meses o m谩s) y m谩s cortos (de menos de 12 meses) se validaron y se incorporaron en una base de datos sobre pacientes individuales establecida anteriormente, para fundamentar la elaboraci贸n de las directrices de la OMS sobre la tuberculosis multirresistente (dicha base de datos contiene actualmente los registros de m谩s de 13 000 pacientes de 55 estudios diferentes en 40 pa铆ses).5

Se aplicaron las normas internacionales de metan谩lisis para evaluar las contribuciones relativas de cada esquema de tratamiento o combinaci贸n de medicamentos a los resultados terap茅uticos de los pacientes. La OMS convoc贸 una reuni贸n de un grupo independiente de elaboraci贸n de directrices, que tuvo lugar del 12 al 14 de noviembre del 2019, para evaluar los resultados de los metan谩lisis con el sistema GRADE. Las recomendaciones detalladas se presentar谩n en el 2020 en una actualizaci贸n de las directrices unificadas de la OMS y reemplazar谩n a todas las directrices anteriores y actuales de la OMS para el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente.

Esta comunicaci贸n r谩pida tiene por objeto informar a los responsables de los programas nacionales contra la tuberculosis y a otros interesados directos acerca de las principales implicaciones para el tratamiento de la TB-MDR, la TB-RR y la TB-XDR a fin de facilitar la planificaci贸n y transici贸n r谩pida a nivel de pa铆s.

Actualizaciones principales

Esquema acortado y completamente oral con bedaquilina para los pacientes con TB-MDR o TB-RR que re煤nen los criterios

Los datos del programa contra la tuberculosis de Sud谩frica permitieron evaluar si un esquema acortado y completamente oral con bedaquilina6 mejoraba en forma inocua los resultados terap茅uticos de los pacientes en comparaci贸n con un esquema estandarizado acortado con inyectables.7 El conjunto de datos excluy贸 a los pacientes con tuberculosis diseminada o formas graves de tuberculosis extrapulmonar, pero incluy贸 una proporci贸n alta (71%) de personas con infecci贸n por el VIH.

La comparaci贸n indic贸 que sustituir el f谩rmaco inyectable con bedaquilina daba lugar a un 茅xito notablemente mejor del tratamiento y a una reducci贸n considerable del abandono durante el seguimiento en los pacientes con TB-MDR o TB-RR que no hab铆an recibido anteriormente medicamentos de segunda l铆nea y que presentaban cepas con sensibilidad confirmada a las fluoroquinolonas. Los resultados fueron similares, independientemente de la presencia o no de la infecci贸n por el VIH.

La evaluaci贸n de la evidencia mostr贸 que, en los pacientes con TB-MDR o TB-RR que re煤nen los criterios, puede emplearse un esquema acortado y completamente oral que contenga bedaquilina en lugar del esquema acortado estandarizado con un f谩rmaco inyectable. No hubo informaci贸n respecto a la eficacia, la inocuidad y la tolerancia de las modificaciones, excepto por el reemplazo del inyectable con bedaquilina en los esquemas acortados, por lo que se requiere una evaluaci贸n inmediata en condiciones de investigaci贸n operativa.

Esquema terap茅utico novedoso: BPaL

Los datos del estudio Nix-TB de la Alianza Mundial contra la Tuberculosis, de una sola rama y sin enmascaramiento, permitieron evaluar si un nuevo esquema de tratamiento de 6 a 9 meses, que consiste en bedaquilina, pretomanid y linezolid (conocido por la sigla BPaL en ingl茅s), mejora en forma inocua los resultados terap茅uticos en los pacientes con TB-XDR en comparaci贸n con otros esquemas que se ajustan a las directrices de la OMS. Para este fin, los datos del estudio TB-Nix sobre el r茅gimen BPaL se compararon con registros equiparables en el conjunto de datos sobre pacientes individuales.

El esquema de BPaL mostr贸 un gran 茅xito terap茅utico cuando se emple贸 en pacientes con TB-XDR en Sud谩frica. Las limitaciones en el dise帽o del estudio y el n煤mero reducido de participantes (108), as铆 como las reacciones adversas observadas (como trastornos sangu铆neos, hepatotoxicidad y neuropat铆a perif茅rica y 贸ptica) impiden la adopci贸n program谩tica de dicho esquema a nivel mundial mientras no se tenga m谩s evidencia. Sin embargo, el esquema de BPaL puede usarse en condiciones de investigaci贸n operativa que cumplan con las normas de la OMS (a saber, atenci贸n y apoyo centrados en el paciente, inclusi贸n adecuada de los pacientes, principios de buenas pr谩cticas cl铆nicas, seguimiento activo y atenci贸n de las reacciones adversas, seguimiento del tratamiento, evaluaci贸n del resultado terap茅utico y una recopilaci贸n estandarizada y exhaustiva de los datos).

El tratamiento de las formas extensamente resistentes de tuberculosis plantea m煤ltiples retos a los m茅dicos y a los programas nacionales contra la tuberculosis, tanto por la gama reducida de medicamentos disponibles como por la naturaleza potencialmente mortal de la enfermedad. La experiencia con el uso de BPaL para el tratamiento de los pacientes con TB-XDR es limitada, y todav铆a no se tienen datos de los pacientes tratados en forma prospectiva con esquemas m谩s largos completamente orales basados en una clasificaci贸n por prioridades revisada de los medicamentos recomendados por la OMS9 para establecer una comparaci贸n. No obstante, el esquema de BPaL puede ofrecer beneficios a ciertos pacientes para quienes no es posible elaborar un esquema eficaz basado en las recomendaciones actuales, a pesar de sus posibles efectos nocivos, por lo que puede considerarse su empleo con arreglo a los principios 茅ticos prevalentes. En estos pacientes, el uso de BPaL debe ir acompa帽ado del consentimiento individual, de una orientaci贸n adecuada respecto a las posibles ventajas e inconvenientes, as铆 como del seguimiento y el monitoreo de las reacciones adversas. Tambi茅n debe informarse a los pacientes que se han observado efectos adversos reproductivos en los estudios en animales10 y que hasta la fecha no se han evaluado adecuadamente los posibles efectos sobre la fecundidad en los hombres.

Resumen

Todos los pacientes con TB-MDR o TB-RR, incluidos aquellos que adem谩s muestran resistencia a las fluoroquinolonas, se beneficiar谩n de los esquemas eficaces de tratamiento completamente oral, ya sean acortados o largos, implementados en condiciones program谩ticas.

  • En el caso de los pacientes con TB-MDR, TB-RR (ya sea diseminada o formas graves de tuberculosis extrapulmonar), con resistencia a las fluoroquinolonas o que han estado expuestos al tratamiento con medicamentos de segunda l铆nea, les resultar谩 m谩s beneficioso un esquema m谩s largo individualizado, integrado por el grupo prioritario de medicamentos recomendados por la OMS en el 2018.
  • En el caso de los pacientes con TB-MDR o TB-RR que nunca han recibido tratamiento de segunda l铆nea (incluida la bedaquilina), que no muestran resistencia a las fluoroquinolonas y que no presentan tuberculosis diseminada ni tuberculosis extrapulmonar grave, la opci贸n terap茅utica preferida es un esquema acortado y completamente oral que contenga bedaquilina. En este grupo de pacientes, se recomienda a los programas nacionales contra la tuberculosis que eliminen gradualmente el uso del esquema acortado con medicamentos inyectables.
  • Antes de iniciar el esquema acortado y completamente oral con bedaquilina, es necesario tener acceso a las pruebas r谩pidas de sensibilidad a los f谩rmacos, en especial para excluir la resistencia a las fluoroquinolonas.
  • En los entornos donde es muy probable la resistencia a otros medicamentos del esquema, o en los pacientes en los que esta se confirme, pueden hacerse otras modificaciones al esquema acortado y completamente oral que contiene bedaquilina, empleando medicamentos de segunda l铆nea del grupo prioritario. Sin embargo, se desconocen la eficacia, seguridad y tolerabilidad de estas modificaciones a los esquemas de menos de 12 meses, por lo cual deben evaluarse bajo condiciones de investigaci贸n operativa.
  • El esquema de BPaL puede usarse bajo condiciones de investigaci贸n operativa en los pacientes con TB-XDR que no hayan estado expuestos a bedaquilina ni linezolid (o hayan estado expuestos menos de dos semanas). No puede considerarse el empleo program谩tico de este esquema a nivel mundial mientras no se genere m谩s evidencia sobre su eficacia e inocuidad. Sin embargo, en ciertos pacientes para quienes no es posible elaborar un esquema eficaz basado en las recomendaciones actuales, puede considerarse el empleo del esquema de BPaL como un 煤ltimo recurso, con arreglo a los principios 茅ticos prevalentes.
  • Las decisiones sobre los esquemas apropiados deben tomarse considerando la preferencia de los pacientes y el juicio cl铆nico, adem谩s de los resultados de las pruebas de sensibilidad, los antecedentes de tratamiento de los pacientes, y la gravedad y localizaci贸n de la enfermedad.
  • Todo tratamiento debe administrarse de conformidad con las normas recomendadas por la OMS, lo que incluye atenci贸n y apoyo centrados en el paciente, consentimiento informado cuando sea necesario, principios de buenas pr谩cticas cl铆nicas, seguimiento activo y atenci贸n de las reacciones adversas a los medicamentos y supervisi贸n regular del paciente para evaluar la efectividad del esquema.

Siguientes pasos

  • Las directrices unificadas que la OMS publicar谩 en el 2020 sobre el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente reemplazar谩n a todas las directrices anteriores y actuales de la OMS para el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente, e incluir谩n las recomendaciones actualizadas y los resultados detallados del examen de la evidencia relativa a todas las preguntas que guiaron el an谩lisis, incluido el uso de bedaquilina durante m谩s de 6 meses y el uso concurrente de bedaquilina y delamanid.
  • Las directrices unificadas del 2020 estar谩n acompa帽adas por una actualizaci贸n del manual complementario, con m谩s detalles sobre la selecci贸n de pacientes, la composici贸n de los esquemas, la dosificaci贸n de los medicamentos, la atenci贸n de los pacientes, y el seguimiento y la evaluaci贸n de los programas.
  • Se insta a los programas nacionales contra la tuberculosis y a sus interesados directos a que soliciten el asesoramiento de la OMS y los asociados t茅cnicos antes de emprender cualquier investigaci贸n operativa sobre los esquemas acortados modificados o sobre el esquema de BPaL. Para facilitar tal investigaci贸n, el Programa Especial de Investigaciones y Ense帽anzas sobre Enfermedades Tropicales (TDR por su sigla en ingl茅s), en estrecha colaboraci贸n con el Programa Mundial contra la Tuberculosis de la OMS y los asociados t茅cnicos, est谩 elaborando el paquete ShORRT11 (sigla en ingl茅s de 鈥渆squemas acortados completamente orales para la tuberculosis resistente a la rifampicina鈥), un conjunto de herramientas de aplicaci贸n e investigaci贸n operativa para evaluar la efectividad, la inocuidad, la factibilidad, la aceptabilidad, el costo y las repercusiones (incluso sobre la calidad de vida) del uso de esquemas farmacol贸gicos acortados completamente orales para los pacientes con tuberculosis farmacorresistente.
  • La OMS realizar谩 una consulta mundial en el 2020 para informar a los Estados Miembros, los asociados t茅cnicos, los donantes y la sociedad civil sobre los cambios fundamentales en las directrices actualizadas. La reuni贸n estar谩 dirigida a apoyar a los pa铆ses para actualizar sus directrices nacionales, fundamentar el presupuesto de los programas e impulsar los sistemas de seguimiento, con objeto de facilitar una transici贸n r谩pida a los esquemas de tratamiento m谩s efectivos para los pacientes con tuberculosis farmacorresistente.

Agradecimientos

Agradecemos enormemente el trabajo de los miembros del grupo independiente de elaboraci贸n de directrices, de quienes examinaron los datos cient铆ficos y, en particular, de quienes presentaron datos y de los pacientes con TB-MDR y TB-RR, cuya informaci贸n permiti贸 formular las directrices actualizadas de la OMS.

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