Directrices unificadas de la OMS sobre el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente / Estrategia Fin de la TB

Cambios importantes en el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente

Antecedentes

La tuberculosis (TB) sigue siendo una amenaza para la salud pública mundial y es la principal causa de muerte por enfermedades infecciosas a nivel mundial. En el 2018, unos 10 millones de personas contrajeron tuberculosis y 1,5 millones murieron a consecuencia de la enfermedad.1 Se estima que cada año surgen cerca de 500 000 nuevos casos de tuberculosis multirresistente (TB-MDR)2 y tuberculosis resistente a la rifampicina (TB-RR), pero los países notificaron haber tratado solo a uno de cada tres casos en el 2018.

Los notables avances en la disponibilidad de mejores medios de diagnóstico y medicamentos más eficaces en los últimos años han llevado a una detección más temprana y a tasas de éxito mayores en los pacientes con TB-MDR y TB-RR en varios países. Sin embargo, estos logros no se han repetido a nivel mundial, y la tasa general de éxito del tratamiento informada en el 2018 alcanzó apenas el 56% en los pacientes con TB-MDR y TB-RR, y el 39% en los pacientes con tuberculosis extensamente resistente (TB-XDR).3

Una de las principales responsabilidades de la Organización Mundial de la Salud (OMS) consiste en proporcionar directrices basadas en la evidencia a los Estados Miembros y otros interesados directos para fundamentar la prestación de los servicios de salud pública. A fin de apoyar a los países en su respuesta ante los desafíos que plantean la TB en general y la TB farmacorresistente, el programa de la OMS para el control mundial de la tuberculosis emite regularmente directrices basadas en la evidencia, usando el marco analítico internacional GRADE4 (clasificación de la valoración, elaboración y evaluación de las recomendaciones) para evaluar la evidencia.

Las directrices más recientes de la OMS para el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente basadas en la evidencia se dieron a conocer en diciembre del 2018 y se incorporaron en el documento Directrices unificadas de la OMS sobre el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente, publicado en inglés en marzo del 2019. Más adelante, la OMS tuvo acceso a nueva evidencia sobre el tratamiento de la TB-MDR, la TB-RR y la TB-XDR proporcionada por los programas nacionales, los investigadores y los asociados técnicos, y también obtenida mediante una convocatoria para la presentación de datos emitida por la OMS en agosto del 2019. Los nuevos datos relativos a los pacientes que recibieron esquemas contra la TB-MDR más largos (de 18 meses o más) y más cortos (de menos de 12 meses) se validaron y se incorporaron en una base de datos sobre pacientes individuales establecida anteriormente, para fundamentar la elaboración de las directrices de la OMS sobre la tuberculosis multirresistente (dicha base de datos contiene actualmente los registros de más de 13 000 pacientes de 55 estudios diferentes en 40 países).5

Se aplicaron las normas internacionales de metanálisis para evaluar las contribuciones relativas de cada esquema de tratamiento o combinación de medicamentos a los resultados terapéuticos de los pacientes. La OMS convocó una reunión de un grupo independiente de elaboración de directrices, que tuvo lugar del 12 al 14 de noviembre del 2019, para evaluar los resultados de los metanálisis con el sistema GRADE. Las recomendaciones detalladas se presentarán en el 2020 en una actualización de las directrices unificadas de la OMS y reemplazarán a todas las directrices anteriores y actuales de la OMS para el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente.

Esta comunicación rápida tiene por objeto informar a los responsables de los programas nacionales contra la tuberculosis y a otros interesados directos acerca de las principales implicaciones para el tratamiento de la TB-MDR, la TB-RR y la TB-XDR a fin de facilitar la planificación y transición rápida a nivel de país.

Actualizaciones principales

Esquema acortado y completamente oral con bedaquilina para los pacientes con TB-MDR o TB-RR que reúnen los criterios

Los datos del programa contra la tuberculosis de Sudáfrica permitieron evaluar si un esquema acortado y completamente oral con bedaquilina6 mejoraba en forma inocua los resultados terapéuticos de los pacientes en comparación con un esquema estandarizado acortado con inyectables.7 El conjunto de datos excluyó a los pacientes con tuberculosis diseminada o formas graves de tuberculosis extrapulmonar, pero incluyó una proporción alta (71%) de personas con infección por el VIH.

La comparación indicó que sustituir el fármaco inyectable con bedaquilina daba lugar a un éxito notablemente mejor del tratamiento y a una reducción considerable del abandono durante el seguimiento en los pacientes con TB-MDR o TB-RR que no habían recibido anteriormente medicamentos de segunda línea y que presentaban cepas con sensibilidad confirmada a las fluoroquinolonas. Los resultados fueron similares, independientemente de la presencia o no de la infección por el VIH.

La evaluación de la evidencia mostró que, en los pacientes con TB-MDR o TB-RR que reúnen los criterios, puede emplearse un esquema acortado y completamente oral que contenga bedaquilina en lugar del esquema acortado estandarizado con un fármaco inyectable. No hubo información respecto a la eficacia, la inocuidad y la tolerancia de las modificaciones, excepto por el reemplazo del inyectable con bedaquilina en los esquemas acortados, por lo que se requiere una evaluación inmediata en condiciones de investigación operativa.

Esquema terapéutico novedoso: BPaL

Los datos del estudio Nix-TB de la Alianza Mundial contra la Tuberculosis, de una sola rama y sin enmascaramiento, permitieron evaluar si un nuevo esquema de tratamiento de 6 a 9 meses, que consiste en bedaquilina, pretomanid y linezolid (conocido por la sigla BPaL en inglés), mejora en forma inocua los resultados terapéuticos en los pacientes con TB-XDR en comparación con otros esquemas que se ajustan a las directrices de la OMS. Para este fin, los datos del estudio TB-Nix sobre el régimen BPaL se compararon con registros equiparables en el conjunto de datos sobre pacientes individuales.

El esquema de BPaL mostró un gran éxito terapéutico cuando se empleó en pacientes con TB-XDR en Sudáfrica. Las limitaciones en el diseño del estudio y el número reducido de participantes (108), así como las reacciones adversas observadas (como trastornos sanguíneos, hepatotoxicidad y neuropatía periférica y óptica) impiden la adopción programática de dicho esquema a nivel mundial mientras no se tenga más evidencia. Sin embargo, el esquema de BPaL puede usarse en condiciones de investigación operativa que cumplan con las normas de la OMS (a saber, atención y apoyo centrados en el paciente, inclusión adecuada de los pacientes, principios de buenas prácticas clínicas, seguimiento activo y atención de las reacciones adversas, seguimiento del tratamiento, evaluación del resultado terapéutico y una recopilación estandarizada y exhaustiva de los datos).

El tratamiento de las formas extensamente resistentes de tuberculosis plantea múltiples retos a los médicos y a los programas nacionales contra la tuberculosis, tanto por la gama reducida de medicamentos disponibles como por la naturaleza potencialmente mortal de la enfermedad. La experiencia con el uso de BPaL para el tratamiento de los pacientes con TB-XDR es limitada, y todavía no se tienen datos de los pacientes tratados en forma prospectiva con esquemas más largos completamente orales basados en una clasificación por prioridades revisada de los medicamentos recomendados por la OMS9 para establecer una comparación. No obstante, el esquema de BPaL puede ofrecer beneficios a ciertos pacientes para quienes no es posible elaborar un esquema eficaz basado en las recomendaciones actuales, a pesar de sus posibles efectos nocivos, por lo que puede considerarse su empleo con arreglo a los principios éticos prevalentes. En estos pacientes, el uso de BPaL debe ir acompañado del consentimiento individual, de una orientación adecuada respecto a las posibles ventajas e inconvenientes, así como del seguimiento y el monitoreo de las reacciones adversas. También debe informarse a los pacientes que se han observado efectos adversos reproductivos en los estudios en animales10 y que hasta la fecha no se han evaluado adecuadamente los posibles efectos sobre la fecundidad en los hombres.

Resumen

Todos los pacientes con TB-MDR o TB-RR, incluidos aquellos que además muestran resistencia a las fluoroquinolonas, se beneficiarán de los esquemas eficaces de tratamiento completamente oral, ya sean acortados o largos, implementados en condiciones programáticas.

• En el caso de los pacientes con TB-MDR, TB-RR (ya sea diseminada o formas graves de tuberculosis extrapulmonar), con resistencia a las fluoroquinolonas o que han estado expuestos al tratamiento con medicamentos de segunda línea, les resultará más beneficioso un esquema más largo individualizado, integrado por el grupo prioritario de medicamentos recomendados por la OMS en el 2018.
• En el caso de los pacientes con TB-MDR o TB-RR que nunca han recibido tratamiento de segunda línea (incluida la bedaquilina), que no muestran resistencia a las fluoroquinolonas y que no presentan tuberculosis diseminada ni tuberculosis extrapulmonar grave, la opción terapéutica preferida es un esquema acortado y completamente oral que contenga bedaquilina. En este grupo de pacientes, se recomienda a los programas nacionales contra la tuberculosis que eliminen gradualmente el uso del esquema acortado con medicamentos inyectables.
• Antes de iniciar el esquema acortado y completamente oral con bedaquilina, es necesario tener acceso a las pruebas rápidas de sensibilidad a los fármacos, en especial para excluir la resistencia a las fluoroquinolonas.
• En los entornos donde es muy probable la resistencia a otros medicamentos del esquema, o en los pacientes en los que esta se confirme, pueden hacerse otras modificaciones al esquema acortado y completamente oral que contiene bedaquilina, empleando medicamentos de segunda línea del grupo prioritario. Sin embargo, se desconocen la eficacia, seguridad y tolerabilidad de estas modificaciones a los esquemas de menos de 12 meses, por lo cual deben evaluarse bajo condiciones de investigación operativa.
• El esquema de BPaL puede usarse bajo condiciones de investigación operativa en los pacientes con TB-XDR que no hayan estado expuestos a bedaquilina ni linezolid (o hayan estado expuestos menos de dos semanas). No puede considerarse el empleo programático de este esquema a nivel mundial mientras no se genere más evidencia sobre su eficacia e inocuidad. Sin embargo, en ciertos pacientes para quienes no es posible elaborar un esquema eficaz basado en las recomendaciones actuales, puede considerarse el empleo del esquema de BPaL como un último recurso, con arreglo a los principios éticos prevalentes.
• Las decisiones sobre los esquemas apropiados deben tomarse considerando la preferencia de los pacientes y el juicio clínico, además de los resultados de las pruebas de sensibilidad, los antecedentes de tratamiento de los pacientes, y la gravedad y localización de la enfermedad.
• Todo tratamiento debe administrarse de conformidad con las normas recomendadas por la OMS, lo que incluye atención y apoyo centrados en el paciente, consentimiento informado cuando sea necesario, principios de buenas prácticas clínicas, seguimiento activo y atención de las reacciones adversas a los medicamentos y supervisión regular del paciente para evaluar la efectividad del esquema.

Siguientes pasos

• Las directrices unificadas que la OMS publicará en el 2020 sobre el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente reemplazarán a todas las directrices anteriores y actuales de la OMS para el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente, e incluirán las recomendaciones actualizadas y los resultados detallados del examen de la evidencia relativa a todas las preguntas que guiaron el análisis, incluido el uso de bedaquilina durante más de 6 meses y el uso concurrente de bedaquilina y delamanid.
• Las directrices unificadas del 2020 estarán acompañadas por una actualización del manual complementario, con más detalles sobre la selección de pacientes, la composición de los esquemas, la dosificación de los medicamentos, la atención de los pacientes, y el seguimiento y la evaluación de los programas.
• Se insta a los programas nacionales contra la tuberculosis y a sus interesados directos a que soliciten el asesoramiento de la OMS y los asociados técnicos antes de emprender cualquier investigación operativa sobre los esquemas acortados modificados o sobre el esquema de BPaL. Para facilitar tal investigación, el Programa Especial de Investigaciones y Enseñanzas sobre Enfermedades Tropicales (TDR por su sigla en inglés), en estrecha colaboración con el Programa Mundial contra la Tuberculosis de la OMS y los asociados técnicos, está elaborando el paquete ShORRT11 (sigla en inglés de “esquemas acortados completamente orales para la tuberculosis resistente a la rifampicina”), un conjunto de herramientas de aplicación e investigación operativa para evaluar la efectividad, la inocuidad, la factibilidad, la aceptabilidad, el costo y las repercusiones (incluso sobre la calidad de vida) del uso de esquemas farmacológicos acortados completamente orales para los pacientes con tuberculosis farmacorresistente.
• La OMS realizará una consulta mundial en el 2020 para informar a los Estados Miembros, los asociados técnicos, los donantes y la sociedad civil sobre los cambios fundamentales en las directrices actualizadas. La reunión estará dirigida a apoyar a los países para actualizar sus directrices nacionales, fundamentar el presupuesto de los programas e impulsar los sistemas de seguimiento, con objeto de facilitar una transición rápida a los esquemas de tratamiento más efectivos para los pacientes con tuberculosis farmacorresistente.

Agradecimientos

Agradecemos enormemente el trabajo de los miembros del grupo independiente de elaboración de directrices, de quienes examinaron los datos científicos y, en particular, de quienes presentaron datos y de los pacientes con TB-MDR y TB-RR, cuya información permitió formular las directrices actualizadas de la OMS.

DESCARGUE ABAJO EL DOCUMENTO COMPLETO